四个朋友、大学室友在春季假期踏上去亚利桑那州（Arizona）旅行，去寻找一本古老手稿《骷髅之书》所承诺的长生不老之术。这四个人包括学者伊莱（Eli），他发现并翻译这本书；蒂莫西（Timothy），一个美国名门王朝的子弟，生来就是为了领导；内德（Ned），诗人和怀疑论者；奥利弗（Oliver），聪明的农家男孩，对死亡问题非常困惑着迷。
在沙漠的某个地方，有一座骷髅屋（House of Skulls），一个神秘的兄弟会守护着永恒生命的秘密。四个立志找到不老之术的朋友将要去那里，他们要面对一个可怕的代价。
因为永生需要牺牲。两个受害者来换来两个幸存者。一个是自杀，一个是被谋杀。
现在，在在咧着嘴笑的头骨注视下，恐怖开始了。……