《42街图书馆的谋杀》由发生在纽约公共图书馆二楼办公室里的谋杀开始。图书馆犯罪小说类图书负责人雷•安布勒（Ray Ambler）和纽约市警察局负责谋杀案的警探麦克•科斯格罗夫（Mike Cosgrove）联手，希望能尽快把凶手绳之以法。
他们在调查隐藏在犯罪背后的动机的过程中，安布勒和他的同伴发现，在这所著名的图书馆中进行研究的学者们之间，存在着种种罪恶，令人不安的关系。在这些人当中，有把自己的作品捐赠给图书馆犯罪小说收藏的著名悬疑小说作家，有作家的失踪多年的女儿，有隐瞒了自己过去的纽约名媛，还有安布勒在图书馆的多名同事。一个个令人震惊的新发现导致了接连不断的伤害事件——在这以后，阅览室将被永远的改变。